药品质量安全与公民全生命周期健康水平息息相关，关系到老百姓的基本权益，决定药品质量的因素很多，生产环节的合规尤为重要。本文首先对药品生产环节监管法规进行归纳汇总，为医药企业生产活动提供监管指引；其次，结合药品生产企业自行生产及委托生产两种模式，文章第二部分内容重点介绍药品上市持有人制度下的委托生产，对上市持有人委托方及受托方企业所需资质进行概述分析；最后，结合药品生产企业受到的行政处罚案例，论述药品生产环节主要法律风险，以期为生物医药企业生产环节提出合规建议。

二、药品上市持有人制度下的委托生产

依据《药品管理法》第三十条的规定，药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。药品上市许可持有人制度（MAH）通常指拥有药品技术的药品研发机构、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担责任的制度。该制度下，首先，药品上市许可持有人对药品生命周期的安全性、有效性、质量管理承担法律责任；其次，药品注册证书可以作为财产性权益进行转让，上市许可持有人应当对受让人资格进行审查；最后，药品上市许可与药品生产许可分离，药品上市许可持有人既可以自行生产，也可以委托其他企业生产，如果委托生产，上市许可持有人首先应取得委托生产的批准文号，并对药品的质量承担责任，生产企业依据委托合同对上市许可持有人承担合同义务。

（一）委托生产模式下药品上市许可持有人的法定义务

1、建立药品质量保证体系。依据《药品管理法》第三十一条规定，药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。

2、药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。依据《药品管理法》第三十二条规定，药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。

3、建立药品上市放行规程。依据《药品管理法》第三十三条规定，药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。不符合国家药品质量标准的，不得放行。

4、建立并实施药品追溯制度。依据《药品管理法》第三十六条规定，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯。

5、建立年度报告制度。依据《药品管理法》第三十七条规定，药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。

（二）药品生产企业资质分析

1、生产资质

首先，药品生产企业应当依法取得药品生产许可证。依据《药品管理法》第四十一条规定，从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。无药品生产许可证的，不得生产药品。

其次，从事药品生产活动，还应当具备医药专业知识、生产经验及组织能力的各级管理人员和依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，有与药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境，有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员及必要的仪器设备，有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范要求。

2、出口资质

境内药品生产企业接受境外制药厂商委托加工药品时，往往会涉及药品出口问题，此时境内药品生产企业不仅要具备一般生产资质，同时还要具备相应的药品出口资质。

首先，需申领药品出口销售证明。根据《关于印发药品出口销售证明管理规定的通知》（国药监药管〔2018〕43号）的规定，不论某种药品是否在我国境内注册，凡在我国生产的药品且符合《药品生产质量管理规范》的，均可向所在地省级药品监督管理部门申领药品出口销售证明。

其次，进出口货物收发货人备案。根据海关总署《关于<报关单位注册登记证书>（进出口货物收发货人）纳入“多证合一”改革的公告》（2019年第14号），自2019年2月1日起，海关总署不再单独颁发《报关单位注册登记证书》，由报关单位在工商部门办理工商注册登记时，按照要求勾选进出口货物收发货人的备案登记，并补充填写相关备案信息即可，备案主体信息由相关政府部门共享。

最后，特殊药品出口许可证。根据《卫生部、国家原子能机构关于加强放射性药品进出口管理的通知》（卫药发[1996]第37号）、《麻醉药品管理办法》、《精神药品管理办法》、《药品类易制毒化学品管理办法》的规定，出口放射性药品、麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品的，均应取得相应的出口许可证。

3、环保及安全资质

排污许可证。根据生态环境部2019年12月29日颁布的《固定污染源排污许可分类管理名录（2019年版）》（环境保护部令第11号），国家根据排污企业的污染物产生量、排放量和环境危害程度，实行排污许可重点管理、简化管理以及登记管理，其中明确规定化学药品原料药制造，非单纯混合或者分装的化学药品制剂制造、兽用药品制造、生物药品制造、基因工程药物和疫苗制造，涉及通用工序重点管理的中药饮片加工和药用辅料及包装材料制造为实施重点管理的行业，涉及通用工序重点管理的中药饮片加工、药用辅料及包装材料制造，有提炼工艺的中成药生产为实施简化管理的行业，以上二者应当按照规定的时限申领排污许可证。不属于重点管理或简化管理的中药饮片加工、药用辅料及包装材料制造，无提炼工艺的中成药生产，单纯混合或分装的化学药品制剂制造、兽用药品制造、生物药品制品制造，卫生材料及医药用品制造为实施登记管理的行业，不需申请取得排污许可证，应当在全国排污许可证管理信息平台填报排污登记表，登记基本信息、污染物排放去向、执行的污染物排放标准以及采取的污染防治措施等信息。

排水许可证，根据《城镇污水排入排水管网许可管理办法》（住房和城乡建设部令第21号）的规定，在我国境内将污水排入排水管网的企业事业单位应申请排水许可证，并按照排水许可证规定的排水类别、总量、时限、排放口位置和数量、排放的污染物项目和浓度等要求排放污水。需要注意的是，排污许可与排水许可是两种并行的许可，不可相互替代，排水许可证一般由企业所在地水务部门颁发，有效期为5年。

新化学物质环境管理登记证。根据《新化学物质环境管理办法（2010修订）》的规定，在我国境内从事新化学物质的生产企业或进口企业，必须在生产前或者进口前进行申报，领取新化学物质环境管理登记证，未取得登记证的禁止生产、进口和加工使用。因此，药品CMO企业对未列入《中国现有化学物质名录》的化学物质，应按照生产量的大小进行常规申报、简易申报，取得《新化学物质环境管理登记证》。

危险化学品安全使用许可证。根据《危险化学品安全管理条例（2013年修订）》的规定，使用危险化学品从事生产并且使用量达到规定数量的化工企业应当取得危险化学品安全使用许可证，并对使用危险化学品从事生产的安全条件提出了的要求。

三、医药企业违法生产具体情形及违规责任分析

（一）原辅料不符合要求

《中华人民共和国药品管理法》第四十五条规定，生产药品所需的原料、辅料，应当符合药用要求、药品生产质量管理规范的有关要求。在吉林省药品监督管理局作出的吉药监药行罚[2019]JL5号案例中，上海北杰集团关东药业有限公司库房购进的中药材益母草（供应商：亳州市长征中药饮片有限公司、产地:湖北、物料编码：YC007、批号：YC007-161201）经吉林市食品药品检验所检验【含量测定】项下“盐酸水苏碱”项目不符合规定的行为，违反了《中华人民共和国药品管理法》（2015年修正）第十一条“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。”《药品生产质量管理规范》第一百零二条：“药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准 。”

（二）直接接触人员患有相关疾病

根据《药品管理法》第五十条之规定，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构中直接接触药品的工作人员，应当每年进行健康检查。患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的，不得从事直接接触药品的工作。药品生产企业违反规定聘用人员的，依据《药品管理法》第一百四十条规定，将承担行政责任。在邵武市市场监督管理局作出的邵市监处字〔2021〕96号案例中，崔**为该店在职员工，且日常工作有直接接触药品，因为生病忘记去体检，导致人员健康证过期后未及时进行年度健康体检。当事人店内直接接触药品的工作人员涉嫌未进行年度健康检查行为违反了《中华人民共和国药品管理法》第五十条：“药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构中直接接触药品的工作人员，应当每年进行健康检查。患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的，不得从事直接接触药品的工作”；及《福建省药品和医疗器械流通监督管理办法》第二十七条：“药品、医疗器械经营企业和使用单位对直接接触药品、无菌医疗器械的人员，应当每年进行一次健康检查，并建立健康档案。药品、医疗器械经营企业和使用单位不得安排患有传染病或者其他可能污染药品、无菌医疗器械的疾病的人员，从事直接接触药品、无菌医疗器械的工作”之规定。

（三）药品包装不符合要求

《中华人民共和国药品管理法》第四十六条规定，直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。在山东省药品监督管理局鲁药监处罚〔2021〕BY10号案例中，山东阜帛复合包装材料有限公司违反了《中华人民共和国药品管理法》第四十六条第一款“直接接触药品的包装材料和容器,应当符合药用要求,符合保障人体健康、安全的标准。”及《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第二条“生产、进口和使用药包材,必须符合药包材国家标准。药包材国家标准由国家食品药品监督管理局制定和颁布。”之规定,应予立案。

（四）药品生产活动不具备法定条件

《中华人民共和国药品管理法》第四十二条规定，从事药品生产活动，应当具备以下条件:有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；有与药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员及必要的仪器设备；有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范要求。在珠海市市场监督管理局作出的珠海市监行政行处字〔2022〕0034号案例中，当事人成品库中退库待处理的红参（批号：20151201）未专区存放，原料库中食品原料与药品原料混放（食品西洋参存放于药品原料库，且未明确分区）；西洋参农副产品的生产（如批号为202201040的西洋参，规格：2g×15袋/盒）未与药品生产严格区别，存在共用包装设备的情况。

（五）违反《药品生产质量管理规范》

《中华人民共和国药品管理法》第四十三条规定，从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。在天津市药品监督管理局作出的津药监（一办）罚〔2022〕2号案例中，经查，你（单位）在我局2022年3月4日的日常检查中发现现场及文件材料存在11项未遵守《药品生产质量管理规范》相关项目的缺陷项，当事人未遵守《药品生产质量管理规范》的行为涉嫌违反了《中华人民共和国药品管理法》（2019修订）第四十三条第一款“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。”的规定。

（六）未通过飞行检查

2015年7月8日，原食药监部门发布了《药品医疗器械飞行检查办法》（国家食品药品监督管理总局令第14号），明确对药品研发、生产、经营、使用全流程环节开展飞行检查。根据飞行检查结果，监管部门可以依法采取限期整改、发告诫信、约谈被检查单位、监督召回产品、收回或者撤销相关资格认证认定证书，以及暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施。在河北省药品监督管理局作出的冀药监化罚决〔2019〕01号案例中，2019年8月8日，河北省药品监督管理局执法人员对河北武罗药业有限公司进行跟踪检查，提出缺陷项两项，责令限期改正并在今后生产过程中严格遵守《药品生产质量管理规范》的要求。2019年11月12日接到河北武罗药业有限公司不按规定保管储存药品的群众举报，11月22日对该企业进行飞行检查，查实该企业在厂外存放过药品并未按要求进行备案。对该公司罚款8000元。

（七）未取得《药品生产许可证》生产药品

医药企业从事药品生产活动，应当依法取得药品生产许可证，无药品生产许可证的，不得生产药品。在上海市松江区市场监督管理局作出的沪市监松处〔2021〕272020001015号案例中，经查，当事人在上海市松江区新浜镇文华村298号处从事梅花鹿养殖和鹿制品销售的经营活动。2019年7月9日，当事人取得了上海市林业局的《上海市林业行政许可文书》，同意其于2019年期间加工销售“御茸”牌梅花鹿的鹿产品“鹿胎膏”，但是未取得药品监督管理部门签发的《药品生产许可证》。当事人生产的“鹿胎膏”包装上文字宣称“梅花鹿血胎、鹿茸、红参、阿胶、益母草、熟地、茯苓、川芎、当归、五味子、龟甲、女贞子、丹参、肉桂等32味名贵中草药制成”，具有“补气养血”、“调经止带”、“温宫散寒”等功效，并且标注了“用法用量”、“存储方式”、“注意事项”等内容，符合《中华人民共和国药品管理法》第二条第二款关于药品的描述定义。根据原国家食品药品监督管理局《关于公布第六批非处方药药品目录的通知》（国食药监安〔2003〕323号），“鹿胎膏”被列入非处方药药品目录，需要取得药品生产许可证才可生产。

（八）未经省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，医药企业擅自委托生产药品或者接受委托生产药品。

《药品管理法》第四十一条明确了MAH自行生产药品的，需依法取得药品生产许可证；委托生产药品，受托企业需满足相应条件。而《药品生产监督管理办法》（“《生产办法》”）第7条第2款对MAH委托生产进行了补充，明确规定委托他人生产制剂的药品上市许可持有人应当将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照《生产办法》规定申请办理药品生产许可证。即，制剂类药品不管是自行还是委托生产，MAH都必须取得药品生产许可证。如果MAH或受托企业未取得药品生产许可证生产药品的，将面临“责令关闭，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产的药品货值金额15-30倍的罚款；货值金额不足10万元，按10万元计算”的行政处罚。

除前述基本许可资质外，《生产办法》和《药品管理法》都规定，受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。此外，《生产办法》进一步明确经批准或者通过关联审评审批的原料药不得再行委托生产。

四、结语

药品生产环节作为药品上市销售前的关键一环，在国家对医药行业监管趋严的形势下，药品生产企业尤其需要重点关注药品生产环节的法律风险，在规范中求发展。