中药配方保护问题研究
2022.10.12
作者: 中银律师事务所 吴则涛
一、中药配方的公开保护
(一)发明专利保护
《专利法》第五十五条使用了“取得专利权的药品”的概念,《专利法实施细则》在第七十三条对上述概念进行了细化,即解决公共健康问题所需的医药领域中的任何专利产品或者依照专利方法直接获得的产品,包括取得专利权的制造该产品所需的活性成分以及使用该产品所需的诊断用品。上述规定均表明药品属于专利申请的范畴,只是“疾病的诊断和治疗方法不受保护”。据行业现状,现有医药领域专利申请类型包括三种:产品,方法和用途。其中可申请专利的医药产品包括中草药有效成分、基因表达产物、微生物菌剂、细胞株等化合物,药物、保健、美容护肤、化妆制品等合成物,医疗设备及医疗器械等固体物;方法型专利包括药物制备、纯化、检测、药材炮制、提取、处理等方法;用途型专利包括新产品、已知产品新用途等。
中药作为药品的一种类别,其中一些饮片、中药配方、提取物、诊断制剂、制药设备、含中药食品、化妆品等中药产品,药材栽培技术、中药饮片炮制、储存工艺、中药组合物的制备方法、含中药食品、化妆品制作方法,新药或老药新适应症等可以通过申请发明专利的形式寻求最大保护。
(二)专利保护的利弊
专利制度是目前对中药配方保护方式中较全面彻底的一种方法,保护阶段覆盖开发、实验、生产全过程,具有极强的排他性;对于企业自身来讲,获得发明专利的授权能够有效保障中药领域新药开发资金的回收与获益,在技术与市场上的竞争力更大;作为司法保护方式,专利侵权责任承担方面的规定较为清晰,保护力度相对更强。
然而,根据行业数据统计显示,我国90%以上的中药都没有申请专利。这种现象的原因主要有以下几点:1、反公开原因:专利申请意味着药方成分的公开,由于中医药材的特性,业内人士在掌握原有方剂的基础上,极易通过比例调和、相同功效药材替换等方式创造出新的配方。这样就可以实现在不侵犯原有药方专利的基础上,推行相似功效的产品并在市场上与原权利人形成竞争;2、保护期原因:发明专利因为保护机制系统、完全,申请审批的时间较长,自申请日起至授权长达3-5年。虽然专利法对新药类发明审评审批占用的时间进行了补偿,但新药批准上市后总有效专利权期限仍然不超过十四年,这常常导致申请人难以获得开发方剂的预期收益;3、作用机理原因:西药单一化合物的结构使其成分清楚,作用机理明确,专利化多为必然选择。而中药主要来源于多代行医者的临床实践,多为直接从人体实验获得,药效确定。但是其作用机理难以用现代语言准确表述,往往不易达到专利要求的标准;4、实质救济原因:因为中药材来源及功效可替代性原因导致中药类专利侵权难以认定,配方改良、“换汤不换药”等情况时常发生,常常导致申请人受到侵犯的中药专利权无法得到实质性救济;5、环境原因:我国现存的专利法规范起步晚、在国际上并不健全,国人对于经典名方等中药配方的保护力度不够,导致国际专利侵权时有发生,但现有的保护方式很难拓展到国际领域。
2020年4月,国家知识产权局起草发布了《中药领域发明专利审查指导意见(征求意见稿)》(以下简称指导意见)。该指导意见以遵循中医药发展规律,鼓励中医药发明创新为目标,以中医理论为指导、临床价值为导向,从说明书充分公开、权利要求创造性等多个方面明确中药领域适用的审查规则,在一定程度上能够解决相关权利人的上述顾虑。在说明书充分公开的审查中,分别对中药材名称、技术效果的充分公开进行了具体规定;在创造性的审查当中,指导意见强调站位中药本领域技术人员,掌握中医基础、诊断、治疗等方面的基本理论,熟悉组方配伍的常见规律和变化原则,针对“加减方”、“自组方”等常见的中药申请类型着重适用“确定最接近的现有技术、确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题、判断是否显而易见”的三步法判断,并佐以大量案例阐释。上述指导意见能够使专利审查规则与中医药传统理论体系相适应,改善现有制度对中医药专利保护的不适配。随着该指导意见的生效试用,未来中药专利质量及实质保护将进一步提升。
二、中药配方的非公开保护
(一)国家保密保护
国家保密是目前最高保护等级,《中西药品、医疗器械科学技术保密细则》中将中西药品、医疗器械的科技保密项目的密级划分为:绝密级,保密期不超过三十年;机密级,保密期不超过二十年;秘密级,保密期不超过十年。中药作为我国特有的生产技术诀窍及传统工艺技术,其中涵盖的中草药、中药材的特殊加工技术和饮片传统炮制的关键技术、疗效独特的中成药处方、疗效显著的单方、秘方、验方等均可以申请为国家保密药方保护。
国家保密药方对中药的药材、制作工艺、药效等要求极高,注册时药效、安全性、副作用无法达到国家级标准要求的,很难以国家保密配方的形式得到保护。目前国内中药领域中,仅有片仔癀、云南白药为绝密级保护,速效救心丸为机密级保护,安宫牛黄丸(北京同仁堂)、华佗再造丸(广州白云山奇星药业)、六神丸(杭州雷允上)、麝香保心丸 (上海和黄药业)、龟龄集(广誉远)、定坤丹(广誉远)为秘密级保护。
(二)中药品种保护
为了提高中药品种的质量,保护中药生产企业的合法权益,国务院制定《中药品种保护条例》(以下简称条例)对境内生产制造的、列入国家药品标准的中药品种进行分级保护,包括中成药、天然药物的提取物及其制剂和中药人工制成品。申报成功的,由国家药品监督管理局发布《中药保护品种公告》并列明保护品种号。具体保护条件详见下表:
作为我国特有的中药行政法律监督管理制度,条例赋予了中药品种保护严格的行政责任。赋予中药一级品种保护的,其工艺制法在保护期内由获得中药保护品种证书的生产企业和有关的药品监督管理部门、单位和个人负责保密,不得公开。赋予中药保护品种保护的,擅自仿制和生产的单位以生产假药依法论处。伪造中药品种保护证书生产、销售的,没收其全部有关药品及违法所得,并可处有关药品正品价格三倍以下罚款。构成犯罪的,依法追究刑事责任。但是,这种品种保护无法通过诉讼行使权利。此外,中药品种保护制度的申请主体只能是生产企业,而不是药方实际掌握主体。且中药品种保护可以授予多家企业,权利不分先后,这对具体配方及其工艺制法的保密成本较高,有泄露的风险。实践中,尚未寻求生产企业合作的开发者或研发公司,难以直接就中药品种保护制度享有利益。后续开始药品规模化生产后,开发者或研发公司对泄密风险也不可控。
(三)商业秘密保护
商业秘密自始伴随着信息公开与保密的争论,该制度最终归纳至知识产权体系正是各种利益衡量的结果。除了发明专利这种“以公开换保护”的方式对中医药相关秘方的保护,相关权利人还可以按照《反不正当竞争法》第九条规定的“商业秘密”形式对中药技术信息进行保护。现行法规对侵犯商业秘密行为也建立了系统的刑事、行政及民事赔偿等责任。
商业秘密保护的主要是中医药经典名方的配方和生产方法,中药生产工艺复杂,配方也复杂多变,如果不知悉相关配方和生产工艺,很难通过成品逆向推导。
但商业秘密保护的前提是中药秘方处于保密状态,这要求中药生产的每个环节都不能出现纰漏,否则会造成配方外泄,进而导致企业丧失对该秘方所享有的权利。企业若选用以商业秘密的形式对中药配方进行保护,在后续产品生产与推广上更为省力,但是在运营过程中要格外注重保密措施的制定与执行。只要企业制定合理、严密的保密措施,中药配方的保密性远有超过专利、中药品种保护等公开方式保护期限的可能。
(四)非物质文化遗产保护
非物质文化遗产是为保护各族人民世代相传、与群众生活密切相关并被视为文化遗产组成部分的各种传统文化表现形式及相关实物和场所,包括医药和历法等。截止今年,国家级非物质文化遗产代表性项目名录中涉及传统医药类项目有23项,涉及182个申报地区或单位,代表性传承人131人。其中“中医针灸”和“藏医药浴法”均先后列入“人类非物质文化遗产代表作名录”。因此,疗效显著的中药配方权利人可以考虑采用非物质文化遗产的保护方式。
申保非物质文化遗产相较于国家秘密难度系数虽有降低,但申报时仍要满足突出贡献、典型性、代表性、传承性、鲜明性等特点。除此之外,对具有重要学术价值的中医药理论和技术方法,还应开展中医药学术传承项目,开展传承活动,培养后继人才,这些对企业运营的成本要求极高。
三、涉中药产品的生产与经营
(一)药品注册与上市
《药品管理法》对药品的概念进行了定义,“药品,是指用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质,包括中药、化学药和生物制品等。”在中药配方的保护方式中,专利是对中药配方保护力度最强的方式,但是专利授权并不意味着使用专利形成的产品就能成为药品进行生产、销售。中药品种保护亦要求,申请保护的品种须是满足“国家药品标准”的药品,即满足药典标准、卫生部药品标准及各分册、化学药品地标、国标、中成药标准汇编各分册、国家注册标准、进口药品标准等。通过国家秘密、商业秘密、非物质文化遗产等方式保护的中药配方,只要生产作为产品,强调疗效的,都需要进行药品注册,才能合规生产、销售。
1、药品管理法规
2、药品注册流程
药品注册申报主体必须是具备GMP认证且具备自主研发、试验能力的企业或药品研制机构。新药注册上市的过程可统一表述为:样品试制—生产企业省级食品药品监督管理部门抽样—备案检验合格—向生产企省级食品药品监督管理局提出注册申请—省局初审—受理—现场核查抽样—复检—资料递交进行评审—资料补正—批准。具体可分为:申请人填写新药临床研究(或生产)申请表,连同申报的技术资料和样品报省、自治区、直辖市药品监督管理部门;省、自治区、直辖市药品检验所按新药审批各项技术要求完成对申报资料的审查和样品的检验;省级药品监督管理部门初审通过同意上报的,在新药临床研究(或生产)申请表签署意见,连同申报的技术资料报国家药品监督管理局注册司进行形式审查;国家药品监督管理局注册司经形式审查合格的,向申报单位发出收取国家药审中心审评费的通知;技术审评通过后,将建议批准的或退审的审评报告及意见,报国家药品监督管理局药品注册司;办理新药临床研究申请批件,报国家药品监督管理局注册司司长审批;办理新药生产申请批件的,报注册司司长审核,再转报国家药品监督管理局局长审批。
《药品注册管理办法》 第四条规定,药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类,前三类均属于中药新药。第十九条规定,中药注册申请,申请人应当进行临床价值和资源评估,突出以临床价值为导向,促进资源可持续利用。由于中药理论、来源及功效的不同,一些中药注册大类又细分了很多小类范畴,不同范畴的注册要求和申报材料略有不同,但同名同方药注册没有细分范畴,详见下表对“国家药监局发布的关于《中药注册分类及申报资料要求》的通告”的总结,具体的申请流程与上述药品注册流程差异不大。除此之外,天然药物或者境外已上市境内未上市的中药、天然药物制剂也可也参考中药注册分类进行申请。
类型 | 类别 | 申报材料 |
中药创新药 | 中药复方制剂 | (1)行政文件和药品信息 (2)概要 (3)药学研究资料 (4)药理毒理研究资料 (5)临床研究资料 |
从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂 | ||
新药材及其制剂 | ||
中药改良型新药 | 改变已上市中药给药途径的制剂 | |
改变已上市中药剂型的制剂 | ||
中药增加功能主治 | ||
已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的 | ||
古代经典名方中药复方制剂 | 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂 | |
其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。 | ||
同名同方药 | 通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同,且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂 |
经药品注册流程后,药品生产企业即获得药品注册证书,证书有效期为五年。在注册证书有效期内,证书持有企业应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性,并可在有效期届满前六个月申请药品再注册。未取得相关药品注册证书的企业不得进行相应药品的生产。
3、药品包装说明
《药品注册管理办法》第十四条要求对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器实行关联审评审批制度。在审批药品制剂时,对化学原料药、相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审批或审评。药品审评中心亦建立了包装材料和容器信息登记平台,对相关登记信息进行公示并在相关药品制剂注册申请审评时一并关联审评。因此,中药产品若在市场销售除了取得药品注册证书外,还需在注册审批时满足直接与药品接触的包装包括内包装和药包材、外包装、最小销售单元包装要求。对于直接与药品接触的包装,药包材需要申请注册,取得药包材注册证。包装材料最终处理的暴露工序区域应参照无菌药品的标准,包装或印刷包装材料均应有识别标志,标明所用产品的名称和批号。对于外包装,有能保护产品不受外界天气影响、可进行必要清洁等功能要求。其中,中药饮片的外包装需注明生产企业、品名、注册商标、生产日期、批号,并印有外用、防潮、净重等警示标记的包装箱,采用纸箱的,执行国家标准GB-6543。对于最小销售单元,必须印有符合规定的标志,每个包装必须按照规定印有标签并附有说明书,同企业同品种不同规格的销售单元包装、标签应明显区别或对规格明显标注。
此外,药品包装上的内外标签亦有内容要求,内标签至少应当包含药品通用名称、适应症或功能主治、规格用法、产品批号、有效期等内容。外标签应当注明通用名称、成分、性状、适应症或功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期及批号、有效期、批准文号、生产企业等,因篇幅限制无法标注完全的,可在说明书中完整标注。
药品生产企业使用未经核准的标签、说明书的,将承担没收药品、违法所得、停业整顿、罚款、吊销药品生产经营许可批准文件、对责任人处以罚款禁止从业活动等法律责任。包装未按照规定印贴标签或说明书,标签说明书未按照规定注明信息或标志的,责令改正,给予警告,严重的吊销药品注册证书。
(二)医疗器械许可与备案
除药品注册方式外,中医领域专用的医疗器械也可通过申请实用新型专利的方式获得保护。国家药监局对医疗器械的生产、经营进行监督和管理,将医疗器械分为三类。第一类医疗器械指通过常规管理,足以保证其安全性、有效性的医疗器械,第二类医疗器械指产品机制已取得国际、国内认可,技术成熟,其安全性、有效性必须加以控制的医疗器械,第三类医疗器械指植入人体,或用于生命支持,或技术结构复杂、对人体可能具有潜在危险、安全性和有效性必须加以严格控制的医疗器械。具体申报要求详见下表:
类别 | 生产 | 经营 | 要求 |
第一类 | 市级监管部门生产、产品备案 | 无需备案 | 物理降温设备、光治疗设备附件、创口贴、穴位压力刺激器具中的产品不能含有中药如“芦荟、薄荷、蜂胶、蜂蜜、蜂蜡、冰片、没药、蓖麻子、乳香、威灵仙、辣椒、麝香、丁香、花椒、干姜、生姜、肉桂、细辛、白芷、滑石粉、姜黄、艾叶等”、化学药物等发挥药理学、免疫学、代谢作用的成分或者可被人体吸收的成分; |
第二类 | 省、自治区、直辖市监管部门办理生产许可证 | 市级监管部门备案 | 销售记录制度; |
第三类 | 市级监管部门办理经营许可证 | 符合医疗器械经营质量管理制度要求的计算机信息管理系统;销售记录制度;有效期为5年; |
实践中,中药外用贴敷类产品作为传统的中药外用贴敷剂,应按药品管理。但部分归于医疗器械范围内的贴敷类产品也存在有中药成分辅助的产品,如医用敷料、冷敷凝胶等。自国家药监局发布《第一类医疗器械产品目录》明确物理降温设备中不得含有中药成分后,对于未添加中药等发挥药理学、免疫学、代谢作用的成分或者可被人体吸收的成分的冷敷产品,如用于完整皮肤,缓解扭伤、碰撞等引起的疼痛、肿胀等,企业在申报产品注册时提供资料证明产品确实具有冷敷作用的,可按照第二类医疗器械管理。对于添加了中药等发挥药理学、免疫学、代谢作用的成分或者可被人体吸收的成分的冷敷产品,可根据产品组成成分、预期用途、首要作用方式等综合判定,能否按照药械组合产品或者第三类医疗器械管理。
(三)化妆品注册与备案
国家按照风险程度对化妆品、化妆品原料实行分类管理。特殊化妆品须实行注册管理,普通化妆品实行备案管理。对风险程度较高的化妆品新原料实行注册管理,对其他化妆品新原料实行备案管理。
化妆品的产品配方、生产工艺等资料,既是化妆品企业的核心竞争力,也是产品安全性技术审查的重要依据。《化妆品注册备案管理办法》(以下简称办法)要求相关主体在注册、备案时提交产品配方、生产工艺等资料是响应对健康相关产品安全性审查的通用规则的表现。但办法亦规定,未经同意,药品监督管理部门、专业技术机构及其工作人员、参与审评的人员不得披露注册人、备案人提交的商业秘密、未披露信息或者保密商务信息,法律另有规定或者涉及国家安全、重大社会公共利益的除外。此后相关部门还将进一步完善保密措施,确保相关要求的落实。此外,《化妆品监督管理条例》还明确要求化妆品注册人、备案人、受托生产企业应当设质量安全负责人,承担相应的产品质量安全管理和产品放行职责,这项制度创新高度强调了化妆品的安全属性。
四、中药配方及产品的保护策略
(一)选取与发展方向相适应的保护策略
中药配方及涉中药产品的保护方式除上 文介绍的专利、国家保密配方、商业秘密、中药品种保护和非物质文化遗产外,还存在医疗器械许可备案、化妆品注册备案、地理标志、商标保护、原产地域产品保护等方式。企业研发、生产、销售中药配方产品的,应根据自身发展定位及未来发展方向,制定符合自身情况的保护政策。
1、专利与中药品种保护相结合
若企业未来对相关产品的定位为药品,除须满足药品注册上市要求外,可选择专利与中药品种保护相结合的策略。在专利方面,对核心技术申请专利,再辅以一系列外围专利形成环形链条加强保护。但是实践中,中药配方类专利的授权在实用性认定方面存在诸多困难:(1)医疗效果。中药配方类技术方案多为药物组成和制法,在申请时往往无法通过可信证据证实具有确切医疗效果。(2)原料获取。中药材中存在多种不能工业化生产或不能大批量再现的物质。为满足实用性要求,申请专利的产品必须能够产业化、规模化生产。中药配方中某些制备原料及成分若只适合于手工制作,或者产量较低,无法产业化规模生产的,将无法通过实质审查;(3)公序良俗。部分中药材及其成分安全性、副作用等无法完全保证且个别成分的使用、效果可能有损公共利益;(4)方法转化。对于只限于手工操作的中药品制备方法,因无法转化为工业生产,亦无法满足实用性要求;在中药品种保护方面,若相关品种已申请了专利,则按照专利法保护进行。对于无法申请专利的中药品种及专利公开对中药产品将产生重大影响的,可以选择中药品种保护的方式。针对专利制度在保护中药技术上的短板,中药品种权保护制度可从保护范围、保护阶段、中药质量改进等方面进行补足。而对于不属于中药品种保护范围的单方提取物、药品的新用途、中医药的炮制方法、栽培方法等改进技术则更需要通过专利制度进行保护。两种方式相结合的保护策略,才是对中医药全方位的有效保护。
2、针对性保密措施制定与实施
若企业未来仍想以不公开的方式对中药配方产品进行保护,则可根据产品效用,市场竞争情况选取国家秘密、商业秘密等保护方式。药企若掌握由国家中医药管理局和中国食品药品监督管理局共同拟定的经典名方清单,可以其为依据在药品注册过程中申请豁免临床试验,只需要提供临床试验之前基于动物或体细胞的药理与药物毒性研究,即可以作为“国家保密配方”的方式合法合规公开生产销售相关药品。但是可作为国家秘密的经典名方只是极少一部分无论是安全性还是有效性都有充分保证的中药方剂,多数配方及成分无法通过国家秘密进行保护。对此,企业在建立完备的秘密保护措施的前提下,可通过商业秘密的保护方式进行保护。在保护措施的制定上,应当注意排查所有可能与配方直接或间接接触的人员、机构,针对人员及机构的性质特点,制定针对性保密措施预防商业秘密的泄露和反向破解。
3、依据成分降低保护等级
若企业生产、销售的产品无法满足药品注册要求的。可以根据配方成分及产品效用,选取医疗器械许可备案、化妆品注册备案等方式。针对涉中药成分的产品,如果该产品的效用主要通过物理等方式获得,而不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得,或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用的,可通过医疗器械第一类(除物理降温设备、光治疗设备附件、创口贴、穴位压力刺激器具)、第三类进行保护。对于无法通过医疗器械保护的涉中药产品,可以根据药监局规定的化妆品法规的要求进行注册和备案,但不得对中药成分及其效用进行宣传。
(二)具备与保护策略相匹配的生产条件和包装
企业自身的研发环境、合作生产机构的生产条件一定程度上会限制企业在保护方式上的选择,如申请药品上市许可、医疗器械生产、化妆品生产均要求生产企业须具备与相应药品、产品生产相适应的生产场地如厂房、设施、设备和卫生环境,有能对所生产产品进行质量管理和质量检验的必要的仪器设备,建立产品质量保证体系、追溯制度,取得相应产品生产许可及备案等。若注册人无法与相匹配生产条件的生产企业合作,药品注册、医疗器械许可备案、化妆品注册备案成功后亦无法对相应产品进行生产和流通。
同时,药品审评中心要求在审评药品制剂注册申请时,一并对药品制剂选用的直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评,对药品包装、说明书、标签也有详细规定。《医疗器械监督管理条例》第三十九条也规定了对医疗器械说明书、标签的详细要求,而对化妆品标签的要求则规定在《化妆品监督管理条例》第三十六条中。药品未通过关联审评审批的,相关药品制剂申请不予批准。医疗器械、化妆品说明书、标签不符合要求的,将承担没收、罚款、责令停产停业、由相关部门吊销许可证件或取消备案等法律责任。
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